Investigadores del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia han identificado una nueva diana terapéutica capaz de frenar el desarrollo del cáncer de próstata neuroendocrino (CPNE), la variante más agresiva y letal de esta enfermedad. El trabajo, publicado en la revista Journal of Experimental Medicine, demuestra que inhibir la proteína SIRT1 impide el crecimiento tumoral en modelos animales y revierte las características que hacen que estos tumores sean especialmente resistentes a los tratamientos actuales.
El cáncer de próstata es el tumor más diagnosticado en hombres en Europa y uno de los principales responsables de mortalidad oncológica. Aunque la mayoría de los casos responde inicialmente a la terapia de privación de andrógenos (TPA), el tratamiento estándar desde hace décadas, una parte de los pacientes desarrolla con el tiempo resistencia hormonal. Cuando esto ocurre, algunos tumores evolucionan hacia un subtipo neuroendocrino, mucho más agresivo, con capacidad de diseminarse rápidamente y con escasas opciones terapéuticas. Esta transición, conocida como plasticidad de linaje, es uno de los grandes retos de la oncología urológica.
El equipo dirigido por Cory Abate‑Shen y Andrea Califano ha logrado identificar un gen clave en ese proceso. Tras analizar múltiples tumores independientes en modelos murinos, los investigadores detectaron 75 genes candidatos implicados en la progresión hacia CPNE. Entre ellos destacó Sirt1, que codifica una enzima reguladora de la expresión génica y del metabolismo celular. Su papel en otros tumores ya había sido descrito, pero no se había demostrado su implicación directa en la plasticidad neuroendocrina del cáncer de próstata.
Los investigadores comprobaron que, en líneas celulares humanas, la inducción del fenotipo neuroendocrino iba acompañada de un aumento claro en la actividad de SIRT1. Cuando activaron artificialmente esta proteína en células con niveles bajos, los marcadores neuroendocrinos se dispararon. Y cuando la bloquearon, el crecimiento tumoral se redujo de forma drástica. Estos resultados se confirmaron después en modelos animales, donde la inhibición genética de esta proteína frenó la progresión del tumor.
La esperanza de un medicamento ya aprobado
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es que un fármaco ya aprobado por la FDA, Selisistat, fue capaz de revertir el fenotipo neuroendocrino en ratones. Este inhibidor de SIRT1 se desarrolló originalmente para la enfermedad de Huntington, pero nunca llegó a aplicarse de forma amplia. Su reposicionamiento para oncología podría acelerar los plazos de investigación clínica, ya que su perfil de seguridad está parcialmente caracterizado.
El cáncer de próstata neuroendocrino representa entre el 10% y el 20% de los tumores resistentes a la TPA, pero su incidencia está aumentando a medida que se generaliza el uso de terapias hormonales de nueva generación. Estos tratamientos prolongan la supervivencia, pero también ejercen una presión selectiva que favorece la aparición de células capaces de escapar al control hormonal. Por eso, comprender los mecanismos que impulsan esta transformación es una prioridad para los investigadores.
En paralelo, varios grupos internacionales investigan biomarcadores que permitan identificar de forma temprana qué pacientes tienen mayor riesgo de evolucionar hacia CPNE. La integración de datos genómicos, epigenéticos y de expresión proteica está permitiendo trazar mapas más precisos de la evolución tumoral. La identificación de SIRT1 como regulador central añade una pieza clave a ese puzzle.
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